Pada tahun 1912, Booker DeWitt dibawa oleh Lutece Twins ke sebuah mercusuar di pulau lepas Maine. Dengan instruksi dari Luteces untuk "bawa gadis itu dan bayarlah hutang", DeWitt memasuki struktur yang menampung silo roket yang membawanya ke kota Columbia.
Kehadiran Booker di Columbia tidak diketahui sampai seorang polisi mengidentifikasi huruf "AD" yang ada di tangannya. Yang memiliki arti "False Shepherd" yang dinobatkan oleh pemimpin kota dan nabi, Zachary Comstock, akan "menyesatkan anak domba (Elizabeth)" dan menyebabkan kejatuhan Columbia. Booker, yang sekarang menjadi buronan, berjuang menuju Pulau Monumen tempat Elizabeth ditahan di dalam menara. Sepanjang jalan, ia menemukan perangkat besar yang disebut Siphon dan kemampuan Elizabeth wields yang dapat membuka Air mata, robekan dalam kontinum ruang-waktu yang mengarah ke dunia paralel lainnya. Setelah membebaskan Elizabeth, sipirnya, Songbird -- makhluk burung setinggi tiga puluh kaki -- menyerang dan menghancurkan menara tempat dia ditahan, dan Booker dan Elizabeth nyaris lolos dengan nyawa mereka. Pasangan ini bekerja menuju First Lady"s Aerodrome, berencana untuk naik pesawat ke Paris, kota yang selalu ingin dilihat Elizabeth. Ketika Booker mengarahkan kapal ke New York City dengan tujuan mengantarkan Elizabeth ke Luteces, dia menjatuhkannya dan melarikan diri. Dia terbangun untuk menemukan pesawat di bawah kendali Daisy Fitzroy, pemimpin Vox Populi. "Vox" adalah organisasi pemberontak yang sebagian besar terdiri dari kelas pekerja, orang asing, dan orang kulit berwarna, yang semuanya menderita dalam beberapa cara di tangan pemerintah dan masyarakat Columbia. Fitzroy menawarkan untuk mengembalikan pesawat jika Booker memulihkan pengiriman senjata dari daerah kumuh Columbia.
Booker bergabung kembali dengan Elizabeth dan mereka menjelajah lebih dalam ke kota. Sementara Elizabeth menggunakan kemampuannya untuk memanipulasi Air mata untuk membantu perjalanan mereka, dia menjadi terganggu oleh konsekuensi fisiologis dan psikologis dari memanipulasi kenyataan pada Booker dan warga Kolombia lainnya. One Tear membawa mereka ke dunia di mana Booker telah meninggal dan menjadi martir untuk Vox Populi, dan Vox sedang dalam proses pemberontakan kekerasan. Fitzroy dari alam semesta itu percaya bahwa Booker ini merusak pengorbanan Booker-nya, mengancam akan melemahkan tujuan Vox Populi, dan dengan demikian mengubah kekuatannya melawannya. Elizabeth terpaksa membunuh Fitzroy untuk mencegahnya mengeksekusi seorang Founder boy, dan saat dia dan Booker bersiap untuk meninggalkan Columbia dengan kapal udara, Songbird menyerang dan mereka kembali ke kota.
Ringkasan Alur Cerita Game BioShock Infinite
